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Mutaciones de novo en PLXND1 y REV3L causan el síndrome de Moebius

Laura Tomas-Roca

Department of Human Genetics, Radboud University Medical Center, Donders Institute for Brain; Departamento de Anatomía Humana y Psicobiología, Universidad de Murcia

 

Representación del nervio craneal VII, uno de los afectados en los pacientes con síndrome de Moebius. Imagen: Patrick J. Lynch, medical illustrator (Patrick J. Lynch, medical illustrator) [CC BY 2.5 (http://creativecommons.org/licenses/by/2.5)].

Representación del nervio craneal VII, uno de los afectados en los pacientes con síndrome de Moebius. Imagen: Patrick J. Lynch, medical illustrator (Patrick J. Lynch, medical illustrator) [CC BY 2.5 (http://creativecommons.org/licenses/by/2.5)].

El síndrome de Moebius o también conocido como Secuencia de Moebius, fue descrito por primera vez por Albrecht Von Graaefe en 1880, y ocho años después, el neurólogo Paul Julius Möbius lo definió más extensamente otorgándole su nombre. Se trata de una enfermedad neurológica extremadamente rara, que en España afecta a alrededor de 1 entre 115.000 recién nacidos. Los dos síntomas que lo definen son la parálisis congénita de los músculos faciales y la ausencia de los movimientos de abducción de los ojos, debido a una alteración de los nervios craneales VI (abducens) y VII (facial). Sin embargo, otros nervios craneales pueden estar afectados como el XII (hipogloso) o el III (motor ocular externo). El espectro clínico del síndrome de Moebius es muy variable y los recién nacidos suelen presentar problemas respiratorios y de deglución. Los síntomas más comunes son: problemas en el habla debido a la parálisis facial, deformidades y falta de miembros, estrabismo, paladar hundido, retrasos motores, problemas dentales y defectos sensoriales.

 

La etiología y patogenia de este síndrome ha sido debatida durante décadas, y las dos principales hipótesis sugieren las alteraciones vasculares y los defectos genéticos como principales causas. La teoría vascular sostiene que las alteraciones neurológicas a nivel del tronco encefálico se deben a una falta del riego sanguíneo de la zona durante el embarazo. Por otro lado, la teoría genética se apoya en unos raros casos de familias con sintomatología parecida al síndrome de Moebius. Sin embargo, los pacientes típicos de Moebius aparecen de forma esporádica, en familias en las que no hay más miembros afectados.

Con la premisa de que la inmensa mayoría de los pacientes son esporádicos, especulamos que la causa de una parte de ellos podrían ser las mutaciones de novo.Para corroborar nuestra hipótesis analizamos el exoma de ocho pacientes aislados, con técnicas de secuenciación masiva de nueva generación, e identificamos dos mutaciones de novo en dos genes, PLXND1 y REV3L. Posteriormente secuenciamos estos dos genes en nuestra cohorte de 103 pacientes y encontramos mutaciones de novo adicionales en ambos genes.

Defecto de migración de motoneuronas en mutantes de Plxnd1. Imagen: Laura Tomas-Roca, Department of Human Genetics, Radboud University Medical Center, Donders Institute for Brain; Departamento de Anatomía Humana y Psicobiología, Universidad de Murcia.

Defecto de migración de motoneuronas en mutantes de Plxnd1.Imagen: Laura Tomas-Roca, Department of Human Genetics, Radboud University Medical Center, Donders Institute for Brain; Departamento de Anatomía Humana y Psicobiología, Universidad de Murcia.

Asimismo, analizamos los cerebros de los ratones mutantes para Plxnd1 y Rev3l y en ambos observamos una disminución en el número de motoneuronas en el núcleo motor del facial, similar a lo que se ha observado en pacientes de Moebius. En el caso de Plxnd1 esta disminución se debe a un defecto de la migración de las motoneuronas hacia su destino final en el núcleo del facial. Sin embargo, la haploinsuficiencia de Rev3l causaría una pérdida estocástica de precursores neuronales debido a un defecto en la replicación del ADN.

En resumen, hemos identificado un total de seis mutaciones de novo en PLXND1 yREV3L, en seis pacientes esporádicos, diagnosticados con el síndrome de Moebius. Además, hemos probado que defectos en estos genes, envueltos en funciones biológicas diferentes, producen una disminución del número de motoneuronas en el núcleo motor del facial.

Referencia: Tomas-Roca L, et al. De novo mutations in PLXND1 and REV3L cause Möbius syndrome. Nat Commun. 2015 Jun 12;6:7199. doi: 10.1038/ncomms8199

Fuente: http://revistageneticamedica.com/

 

Relacionado:

Vídeo https://vimeo.com/133496627

http://www.nature.com/ncomms/2015/150612/ncomms8199/full/ncomms8199.html

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